„Hlavnou vecou života je smrť“: rozhovor s epigenetikom Sergejom Kiselyovom

Sergey Kiselev - doktor biologických vied, profesor a vedúci laboratória epigenetiky na Ústave všeobecnej genetiky pomenovaný po N. A. Vavilov Ruská akadémia vied. Vo svojich verejných prednáškach hovorí o génoch, kmeňových bunkách, mechanizmoch epigenetickej dedičnosti a biomedicíne budúcnosti.

Lifehacker sa rozprával so Sergejom a zistil, ako životné prostredie ovplyvňuje nás a náš genóm. A tiež sme sa dozvedeli, aký biologický vek nám príroda prideľuje, čo to znamená pre ľudstvo a či môžeme pomocou epigenetiky predpovedať svoju budúcnosť.

O epigenetike a jej vplyve na nás

- Čo je to genetika?

Pôvodne genetika bola pestovanie hrachu Gregorom Mendelom v 19. storočí. Študoval semená a pokúsil sa pochopiť, ako dedičnosť ovplyvňuje napríklad ich farbu alebo vrásky.

Vedci sa ďalej na tento hrášok začali pozerať nielen zvonku, ale vliezli aj dovnútra. A ukázalo sa, že dedičnosť a prejav tohto alebo toho znaku je spojený s bunkovým jadrom, najmä s chromozómami. Potom sme sa pozreli ešte hlbšie do vnútra chromozómu a zistili sme, že obsahuje dlhú molekulu kyseliny deoxyribonukleovej - DNA.

Potom sme predpokladali (a neskôr sme dokázali), že je to molekula DNA, ktorá nesie genetickú informáciu. A potom si uvedomili, že gény sú v tejto molekule DNA zakódované vo forme určitého textu, čo sú informačné dedičné jednotky. Dozvedeli sme sa, z čoho sú vyrobené a ako môžu kódovať rôzne proteíny.

Potom sa zrodila táto veda. To znamená, že genetika je dedičstvom určitých vlastností v sérii generácií.

— Čo je epigenetika? A ako sme prišli na to, že samotná genetika nám na pochopenie štruktúry prírody nestačí?

Vliezli sme dovnútra bunky a uvedomili sme si, že gény sú spojené s molekulou DNA, ktorá ako súčasť chromozómov vstupuje do deliacich sa buniek a je dedičná. Ale koniec koncov, človek sa tiež javí len z jednej bunky, v ktorej je 46 chromozómov.

Zygota sa začína rozdeľovať a po deviatich mesiacoch sa zrazu objaví celý človek, v ktorom sú prítomné rovnaké chromozómy. Navyše sú v každej bunke, ktorých je v tele dospelého asi 10.¹⁴. A tieto chromozómy majú rovnaké gény, aké boli v pôvodnej bunke.

To znamená, že pôvodná bunka - zygota - mala určitý vzhľad, dokázala sa rozdeliť na dve bunky, potom to urobila ešte niekoľkokrát a potom sa jej vzhľad zmenil. Dospelý je mnohobunkový organizmus tvorený veľkým počtom buniek. Tí druhí sú organizovaní do komunít, ktoré nazývame tkaniny. A oni zase tvoria orgány, z ktorých každý má súbor jednotlivých funkcií.

Bunky v týchto komunitách sú tiež odlišné a vykonávajú rôzne úlohy. Krvné bunky sa napríklad zásadne líšia od buniek vlasov, pokožky alebo pečene. A neustále sa delia - napríklad kvôli vplyvu agresívneho prostredia alebo kvôli tomu, že telo jednoducho potrebuje obnovu tkaniva. Napríklad za celý život stratíme 300 kg pokožky - koža sa nám jednoducho stiahne.

A počas opravy sú črevné bunky naďalej črevnými bunkami. A kožné bunky sú kožné bunky.

Bunky, ktoré tvoria vlasový folikul a spôsobujú rast vlasov, sa zrazu nestanú krvácajúcou ranou na hlave. Bunka sa nemôže zblázniť a povedať: „Teraz som krv.“

Ale genetická informácia v nich je stále rovnaká ako v pôvodnej bunke - zygote. To znamená, že sú všetky geneticky identické, ale vyzerajú odlišne a vykonávajú rôzne funkcie. A táto ich rozmanitosť je zdedená aj v dospelom organizme.

Práve tento druh dedičnosti, supragenetický, ktorý je nad genetikou alebo mimo nej, sa začal nazývať epigenetika. Predpona „epi“ znamená „von, hore, viac“.

- Ako vyzerajú epigenetické mechanizmy?

Existujú rôzne typy epigenetických mechanizmov - budem hovoriť o dvoch hlavných. Existujú však aj ďalšie, nemenej dôležité.

Prvý je štandardom dedičnosti uloženia chromozómov počas delenia buniek.

Poskytuje čitateľnosť určitých fragmentov genetického textu pozostávajúceho z nukleotidových sekvencií kódovaných štyrmi písmenami. A v každej bunke je dvojmetrový reťazec DNA pozostávajúci z týchto písmen. Problém je však v tom, že je ťažké ho zvládnuť.

Vezmite obyčajnú dvojmetrovú tenkú niť, pokrčenú do akejsi štruktúry. Je nepravdepodobné, že by sme zistili, kde sa ktorý fragment nachádza. Môžete to vyriešiť takto: naviňte niť na cievky a položte ich na seba do dutín. Toto dlhé vlákno sa tak stane kompaktným a celkom jasne budeme vedieť, ktorý jeho fragment je na ktorej cievke.

Toto je princíp balenia genetického textu do chromozómov.

A ak potrebujeme získať prístup k požadovanému genetickému textu, stačí cievku trochu rozvinúť. Samotné vlákno sa nemení. Je však navinutý a položený takým spôsobom, ktorý umožňuje špecializovaným bunkám prístup k určitým genetickým informáciám umiestneným konvenčne na povrchu cievky.

Ak bunka plní funkciu krvi, položenie vlákna a cievok bude rovnaké. A napríklad pre pečeňové bunky, ktoré vykonávajú úplne inú funkciu, sa zmení štýl. A to všetko bude zdedené v niekoľkých bunkových deleniach.

Ďalším dobre študovaným epigenetickým mechanizmom, o ktorom sa najviac hovorí, je metylácia DNA. Ako som povedal, DNA je dlhá polymérna sekvencia dlhá asi dva metre, v ktorej sa opakujú štyri nukleotidy v rôznych kombináciách. A ich odlišná sekvencia určuje gén, ktorý môže kódovať nejaký druh proteínu.

Je to zmysluplný fragment genetického textu. A z práce radu génov vzniká funkcia bunky. Môžete si napríklad vziať vlnenú niť - vykukne z nej veľa chĺpkov. A práve na týchto miestach sa nachádzajú metylové skupiny. Vyčnievajúca metylová skupina neumožňuje pripojenie syntéznych enzýmov, a preto je táto oblasť DNA tiež horšie čitateľná.

Zoberme si frázu „s vykonaním nemôžeš mať milosrdenstvo“. Máme tri slová - a v závislosti od usporiadania čiarok medzi nimi sa význam zmení. To isté je s genetickým textom, iba namiesto slov - gény. A jeden zo spôsobov, ako porozumieť ich významu, je navinúť ich určitým spôsobom na cievku alebo umiestniť metylové skupiny na správne miesta. Ak je napríklad „popraviť“ vo vnútri slučiek a „milosť“ je mimo, bunka bude môcť používať iba význam „zmiluj sa“.

A ak je vlákno navinuté inak a na vrchu je slovo „popraviť“, potom dôjde k poprave. Bunka tieto informácie prečíta a zničí sa.

Bunka má také programy sebadeštrukcie a sú pre život mimoriadne dôležité.

Existuje aj množstvo epigenetických mechanizmov, ale ich všeobecným významom je umiestnenie interpunkčných znamienok pre správne čítanie genetického textu. To znamená, že sekvencia DNA, samotný genetický text, zostáva rovnaký. V DNA sa však objavia ďalšie chemické úpravy, ktoré vytvárajú znak syntaxe bez zmeny nukleotidov. Ten druhý bude mať jednoducho mierne odlišnú metylovú skupinu, ktorá v dôsledku výslednej geometrie bude vyčnievať na stranu vlákna.

V dôsledku toho vzniká interpunkčné znamienko: „Nemôžeš byť popravený (koktáme, pretože tu je metylová skupina), aby si sa zľutoval.“ Tak sa objavil ďalší význam toho istého genetického textu.

Pointa je v tomto. Epigenetická dedičnosť je typ dedičnosti, ktorá nesúvisí so sekvenciou genetického textu.

- Keď hovoríme zhruba, je epigenetika nadstavbou nad genetikou?

Nejde skutočne o nadstavbu. Genetika je pevným základom, pretože DNA organizmu nie je zmenená. Bunka však nemôže existovať ako kameň. Život sa musí prispôsobiť svojmu prostrediu. Epigenetika je preto rozhraním medzi rigidným a jednoznačným genetickým kódom (genómom) a vonkajším prostredím.

Umožňuje nezmenenému dedičnému genómu prispôsobiť sa vonkajšiemu prostrediu. Navyše to nie je len to, čo obklopuje naše telo, ale aj každú susednú bunku pre inú bunku v nás.

- Existuje príklad epigenetického vplyvu v prírode? Ako to vyzerá v praxi?

Existuje rad myší - aguti. Vyznačujú sa svetlo červeno-ružovou farbou srsti. A tiež tieto zvieratá sú veľmi nešťastné: od narodenia začínajú ochorieť na cukrovku, majú zvýšené riziko obezity, včasne ochorejú na rakovinu a nežijú dlho. Je to spôsobené tým, že určitý genetický prvok bol začlenený do oblasti génu agouti a vytvoril taký fenotyp.

A na začiatku 2000 -tych rokov americký vedec Randy Girtl zahájil zaujímavý experiment na tomto rade myší. Začal ich kŕmiť rastlinnou potravou bohatou na metylové skupiny, to znamená kyselinou listovou a vitamínmi B.

Výsledkom bolo, že potomstvo myší chovaných na diéte s vysokým obsahom určitých vitamínov zbelelo. A ich hmotnosť sa vrátila do normálu, prestali trpieť cukrovkou a predčasne zomreli na rakovinu.

A aké bolo ich uzdravenie? Skutočnosť, že došlo k hypermetylácii génu agouti, čo viedlo k vzniku negatívneho fenotypu u ich rodičov. Ukázalo sa, že to možno napraviť zmenou vonkajšieho prostredia.

A ak budúcich potomkov podporia rovnakou diétou, zostanú rovnakí bieli, šťastní a zdraví.

Ako povedal Randy Girtle, toto je príklad, že naše gény nie sú osudové a dokážeme ich nejako ovládať. Ale koľko je stále veľká otázka. Zvlášť, keď ide o človeka.

- Existujú príklady takého epigenetického vplyvu prostredia na ľudí?

Jedným z najznámejších príkladov je hladomor v Holandsku v rokoch 1944-1945. To boli posledné dni fašistickej okupácie. Potom Nemecko na mesiac prerušilo všetky trasy dodávky potravín a desaťtisíce Holanďanov zomreli od hladu. Ale život pokračoval - niektorí ľudia boli v tom období ešte počatí.

A všetci trpeli obezitou, mali sklon k obezite, cukrovke a zníženej dĺžke života. Mali veľmi podobné epigenetické úpravy. To znamená, že práca ich génov bola ovplyvnená vonkajšími podmienkami, konkrétne krátkodobým hladovaním u rodičov.

- Aké ďalšie vonkajšie faktory môžu takýmto spôsobom ovplyvniť náš epigenóm?

Áno, všetko ovplyvňuje: zjedený kúsok chleba alebo plátok pomaranča, údenú cigaretu a víno. Ako to funguje, je druhá vec.

S myšami je to jednoduché. Zvlášť, keď sú známe ich mutácie. Ľudia sú oveľa ťažšie študovať a údaje z výskumu sú menej spoľahlivé. Ale stále existuje niekoľko korelačných štúdií.

Bola tu napríklad štúdia, ktorá skúmala metyláciu DNA u 40 vnúčat obetí holokaustu. A vedci vo svojom genetickom kóde identifikovali rôzne oblasti, ktoré korelovali s génmi zodpovednými za stresové podmienky.

Ale opäť je to korelácia na veľmi malej vzorke, nie kontrolovaný experiment, kde sme niečo urobili a získali určité výsledky. Opäť sa však ukazuje: všetko, čo sa nám stane, nás ovplyvňuje.

A ak sa o seba staráte, najmä keď ste mladí, môžete minimalizovať negatívne vplyvy vonkajšieho prostredia.

Keď telo začne slabnúť, dopadne to horšie. Aj keď existuje jedna publikácia, kde sa píše, že v tomto prípade s tým môžeme niečo urobiť.

- Ovplyvní zmena životného štýlu človeka jeho a jeho potomkov?

Áno, a existuje na to množstvo dôkazov. Toto sme my všetci. Skutočnosť, že je nás sedem miliárd, je dôkazom. Priemerná dĺžka života ľudí a jeho počet sa napríklad za posledných 40 rokov zvýšil o 50% v dôsledku skutočnosti, že potraviny sú vo všeobecnosti cenovo dostupné. Ide o epigenetické faktory.

- Predtým ste spomenuli negatívne dôsledky holokaustu a hladomoru v Holandsku. A čo má pozitívny vplyv na epigenóm? Štandardnou radou je vyvážiť stravu, prestať s alkoholom a podobne? Alebo existuje niečo iné?

Neviem. Čo znamená nutričná nerovnováha? Kto prišiel s vyváženou stravou? To, čo teraz hrá v epigenetike negatívnu úlohu, je nadbytočná výživa. Prejedáme sa a tučnime. V tomto prípade vyhodíme 50% jedla do koša. To je veľký problém. A rovnováha výživy je čisto obchodnou črtou. Toto je komerčná kačica.

Predĺženie života, terapia a budúcnosť ľudstva

- Môžeme použiť epigenetiku na predpovedanie budúcnosti človeka?

Nemôžeme hovoriť o budúcnosti, pretože nepoznáme ani prítomnosť. A predpovedanie je rovnaké ako hádanie na vode. Dokonca ani na kávovej usadenine.

Každý má svoju vlastnú epigenetiku. Ale ak hovoríme napríklad o dĺžke života, potom existujú všeobecné vzorce. Zdôrazňujem - pre dnešok. Pretože sme si najskôr mysleli, že dedičné vlastnosti sú pochované v hrachu, potom - v chromozómoch a na konci - v DNA. Ukázalo sa, že napokon nie skutočne v DNA, ale skôr v chromozómoch. A teraz dokonca začíname hovoriť, že na úrovni mnohobunkového organizmu, berúc do úvahy epigenetiku, sú znaky už pochované v hrášku.

Vedomosti sa neustále aktualizujú.

Dnes existuje niečo také ako epigenetické hodiny. To znamená, že sme vypočítali priemerný biologický vek osoby. Ale urobili to za nás dnes, podľa vzoru moderných ľudí.

Ak si vezmeme osobu včerajška - osobu, ktorá žila pred 100 - 200 rokmi -, budú pre neho tieto epigenetické hodiny možno úplne iné. Nevieme ale ktoré, pretože títo ľudia tam už nie sú. Nejde teda o univerzálnu vec a pomocou týchto hodiniek nevieme vypočítať, aká bude osoba budúcnosti.

Takéto prediktívne veci sú zaujímavé, zábavné a samozrejme nevyhnutné, pretože dnes dávajú do ruky nástroj - páku, ako Archimedes. Ale zatiaľ neexistuje žiadny oporný bod. A teraz sekáme pákou doľava a doprava a snažíme sa pochopiť, čo sa z toho všetkého dá naučiť.

- Aká je priemerná dĺžka života osoby podľa metylácie DNA? A čo to pre nás znamená?

Pre nás to znamená iba to, že maximálny biologický vek, ktorý nám dnes príroda dala, je asi 40 rokov. A skutočný vek, ktorý je pre prírodu produktívny, je ešte menší. Prečo je to tak? Pretože najdôležitejšia vec pre život je smrť. Ak organizmus neuvoľní priestor, územie a potravinovú oblasť pre nový genetický variant, potom to skôr alebo neskôr povedie k degenerácii druhu.

A my, spoločnosť, napádame tieto prírodné mechanizmy.

A keďže teraz dostaneme takéto údaje, za niekoľko generácií budeme môcť vykonať novú štúdiu. A určite uvidíme, že náš biologický vek narastie zo 40 na 50 alebo dokonca na 60 rokov. Pretože sami vytvárame nové epigenetické podmienky - ako to urobil Randy Girtl s myšami. Naša srsť je bieliaca.

Ale stále musíte pochopiť, že existujú čisto fyziologické obmedzenia. Naše cely sú plné odpadkov. A počas života sa v genóme akumulujú nielen epigenetické, ale aj genetické zmeny, ktoré s vekom vedú k vzniku chorôb.

Preto je najvyšší čas zaviesť taký dôležitý parameter, akým je priemerná dĺžka zdravého života. Pretože nezdravé môže byť dlhé. U niektorých to začína pomerne skoro, ale na drogách sa títo ľudia môžu dožiť až 80 rokov.

- Niektorí fajčiari žijú 100 rokov a ľudia, ktorí vedú zdravý životný štýl, môžu vo veku 30 rokov zomrieť alebo vážne ochorieť. Je to len lotéria alebo je to všetko o genetike alebo epigenetike?

Pravdepodobne ste už počuli vtip, že opilci majú vždy šťastie. Môžu spadnúť aj z dvadsiateho poschodia a nerozbiť sa. Samozrejme, to môže byť. Ale o tomto prípade sa dozvedáme iba od tých opilcov, ktorí prežili. Väčšina havaruje. Tak je to aj s fajčením.

Skutočne existujú ľudia, ktorí sú kvôli konzumácii cukru náchylnejší napríklad na cukrovku. Moja priateľka je 90 rokov učiteľkou a lyžuje cukor a jej krvné testy sú normálne. Ale rozhodla som sa vzdať sladkostí, pretože hladina cukru v krvi mi začala stúpať.

Každý jednotlivec je iný. Na to je potrebná genetika - pevný základ, ktorý vydrží celý život vo forme DNA. A epigenetika, ktorá umožňuje tomuto veľmi priamemu genetickému základu prispôsobiť sa svojmu prostrediu.

U niektorých je tento genetický základ taký, že sú spočiatku naprogramovaní tak, aby boli na niečo citlivejší. Ostatní sú odolnejší. Je možné, že s tým má niečo spoločné epigenetika.

- Môže nám epigenetika pomôcť pri vytváraní drog? Napríklad z depresie alebo alkoholizmu?

Vôbec nechápem ako. Stala sa udalosť, ktorá zasiahla státisíce ľudí. Vzali niekoľko desiatok tisíc ľudí, analyzovali a zistili, že potom s určitou matematickou pravdepodobnosťou niečo majú, niečo nie.

Je to len štatistika. Dnešný výskum nie je čiernobiely.

Áno, nachádzame zaujímavé veci. Napríklad máme zvýšené metylové skupiny roztrúsené po celom genóme. No a čo? Nehovoríme predsa o myši, jedinom problémovom géne, ktorý poznáme vopred.

Dnes preto nemôžeme hovoriť o vytvorení nástroja na cielený vplyv na epigenetiku. Pretože je ešte rozmanitejšia ako genetika. Aby sa však ovplyvnili patologické procesy, napríklad nádorové procesy, v súčasnosti sa skúma množstvo terapeutických liekov, ktoré ovplyvňujú epigenetiku.

- Existujú nejaké epigenetické úspechy, ktoré sa už používajú v praxi?

Môžeme vziať vašu telesnú bunku, ako je koža alebo krv, a vytvoriť z nej zygotickú bunku. A z toho dostanete aj seba. A potom je tu klonovanie zvierat - koniec koncov je to zmena epigenetiky s nezmenenou genetikou.

- Akú radu môžete dať čitateľom Lifehackera ako epigenetika?

Žite pre svoje potešenie. Máte radi iba zeleninu - jedzte iba ju. Ak chcete mäso, zjedzte ho. Hlavná vec je, že upokojuje a dáva vám nádej, že robíte všetko správne. Musíte žiť v harmónii so sebou. A to znamená, že musíte mať svoj vlastný individuálny epigenetický svet a dobre ho ovládať.