Nový princíp liečby rakoviny, ktorý získal Nobelovu cenu v roku 2018

Potom, čo Nobelov výbor počas dvoch po sebe nasledujúcich rokoch boli prezentované vo fyziológii alebo medicíne cenu za čisto základný výskum, tentoraz sa konečne naplnili očakávania, a získal cenu pre nádorovú imunoterapiu. Cena bude zdieľať American imunológ James Ellison a jeho japonský náprotivok Tasuku Honjo. Voľba Výbor prekvapený, nikto - prinajmenšom meno James Ellison posledných rokoch neustále klesá do "krátky zoznam" kandidátov podľa novinárov.

V roku 2016 Clarivate agentúry Analytics, čo je prognóza na základe citovania učencov, zahrnuté že do svojho zoznamu potenciálnych víťazov. Ellison vývoj Honjo a viedla k vzniku novej zásady liečenia zhubných nádorov, založená na schopnosti vlastného imunitného systému rozpoznať a zničiť nádorové bunky.

imunita brzdy

Pracovné imunitné bunky, v tomto prípade - T-lymfocytov na pokraji medzi "nedosledit" a "presahy". Na udržanie rovnováhy a prevenciu autoimunitných ochorení, kedy bunky začnú mylne útoku normálne bunky, lymfocyty majú "plyn" a "brzda". Tento proteín receptory na bunkovom povrchu, ktorých viazanie určitej molekuly alebo ligandy pre aktiváciu alebo inhibuje aktivitu imunitného systému zničiť potenciálne "nepriatelia".

Kolektívne, tieto regulátory sú nazývané Imunitný kontrolné bodyAlebo "Checkpoint". V každej skupine "kontrolných bodov" (inhibítory stimulantov a odolnosť), obsahuje viac ako tucet molekúl, ale tu sa pozrieme na dve z nich - CTLA-4 a PD-1. Obe z týchto molekúl sú "brzdy" imunitného systému.

Cytotoxické T-bunky dostane informácie o tom, čo treba dávať pozor, z prezentujúce antigén Bunky, ktoré "Zobraziť" lymfocyty fragmenty cudzích proteínov. Pre aktiváciu lymfocytov na nádorové bunky, antigén prezentujúca bunka obrátiť nielen s receptormi T-buniek, ale s receptorom CD-28 ko-stimulačný. V režime CD-28 je "zlé dvojča» CTLA-4, ktorá spolupôsobí s rovnakou značkou ako CD-28, ale naopak, že prevažná imunitnú odpoveď - a to je proliferácia a produkcia signálnych molekúl, ktoré sú zodpovedné za vykonávanie imunitného T-buniek odozva. V prípade, že "switch off» CTLA-4, CD-28 nebudú konkurencieschopné a bude aktivácie imunitného systému.

Myšlienka, že CTLA-4 pôsobí "brzda" imunity, patrí, vrátane Ellison. V roku 1994, členovia jeho laboratória na University of California v Berkeley robí tento receptor pri hľadaní liečiv proti autoimunitných ochorení. Avšak, Ellison mal iný nápad: namiesto posilňovanie CTLA-4, navrhol ju zablokovať za použitia špecifických protilátok, a tým aktivovať imunitu proti nádoru u myší karcinóm. Vhodné zaťaženie - protilátky podávanie inhibuje rast nádorov u myší. Okrem toho vytvrdené myšou sa vyvinula imunita proti tomuto typu rakoviny - znovuzavedenie malígnych buniek nevedie k tvorbe nádoru. Článok publikovaný s výsledkami experimentuZlepšenie protinádorovej imunity podľa CTLA-4 blokáda vo vede v roku 1996.

protilátka ošetrenie proti CTLA-4 inhibuje rast nádorov u myší. Zmeny vo veľkosti nádoru u kontrolných zvierat s injekciou irelevantné protilátkou receptoru je indikované biele krúžky. Experimentálne skupiny boli podávané terapeutická protilátka súčasne s nádorovými bunkami (čierne kruhy) alebo siedmeho dňa po injekcii nádorových buniek (biele štvorce).

Tieto a podobné experimenty na CTLA-4 blokády spôsobili záujem v priemysle a o niekoľko rokov neskôr prístup bol testovaný u ľudí. V roku 2011 tým, že americký Úrad pre potraviny a liečivá schválil prvej lekárskej farmakoterapia zamerané na malígneho melanómu tým, že inhibuje imunitný "checkpoint" - IpilimumabYervoy Schválenie History (Monoklonálna protilátka, ktorá sa viaže na receptor a dávať to fungovať). Tak dlho, ako to je jediný liek schválený k práci s CTLA-4.

Pre túto prácu, Ellison bol udelený početné ocenenia - medzi nimi, a Lasker Award, najprestížnejšie, po Nobel v medicíne a Národná nadácia pre výskum rakoviny Award a ocenenia z rôznych farmaceutických spoločností. Dá sa povedať, že Allison od roku 2011 každoročne dostávať nejakú cenu, takže táto séria je u konca Nobel úplne prirodzené.

Druhý "Rameno" Imunita - PD-1 - prišiel na kliniku neskôr, keď tam bolo otvorené pred niekoľkými rokmi. Táto zásluha patrí k pracovníka Kyoto University v Japonsku Tasuku Honjo. On a jeho kolegovia identifikovanéIndukovaná expresia PD-1, nový člen génu imunoglobulínov po programovanej bunkovej smrti PD-1 génu, zistené, že zodpovedajúce proteín patrí do superrodiny imunoglobulínov, a ukázali, že je nejakým spôsobom spojený s bunkovou smrť v modeli nádorových buniek.

Skutočnosť, že PD-1 pôsobí ako negatívny regulátor imunity, bola sadaZáber Pd-1 imunoinhibičních receptora podľa románu B7 člen rodiny vedie k negatívnej regulácii lymfocytov Aktivácia V roku 2000 osamotený. Ďalej, v tejto práci sa zistilo, partnera (ligand), PD-1 - proteín, ktorý je tiež s názvom, PD-L1 (ligand PD-1). Bolo zistené, že nádorové bunky často produkujú veľké množstvo proteínu PD-L1 na svojom povrchu. Predstava, že blokovanie ako PD-1 a PD-L1 môže viesť k aktivácii protinádorovej imunity u myší bola potvrdená v publikáciiPD-1 blokáda inhibuje hematogénne šírenie zle imunogénnych nádorových buniek zvýšenú náboru efektorových T buniek 2005.

Už v roku 2006 sa začal prvý klinickú štúdiu u ľudí, však, prvý anti-PD-1 Droga bola schválená nivolumabOpdivo Schválenie History pre liečbu rakoviny iba v roku 2014. Zároveň bol schválený a druhým liečivom - pembrolizumabKeytruda Schválenie History firmou Merck. Medzi typmi rakoviny, proti ktorej je účinok protilátky proti PD-1 protilátky, - postupujúci melanóm, nemalobunkový karcinóm pľúc, karcinómu obličkových buniek, Hodgkinovho lymfómu, a ďalšie.

Mechanizmus účinku inhibítorov PD-1 a PD-L1. T bunka má na svojom povrchu T-bunkového receptora (TCR) a PD-1 receptora, ktorým lymfocyt spolupôsobí s ako bunky prezentujúce antigén (APC), a s nádorovú bunkou, ktorá má proteín PD-L1. Protilátky, ktoré blokujú obe PD-1 a PD-L1, nedávajú rakovinová bunka "spomaliť" imunitnú odpoveď proti nej.

Čo sa zmenilo v liečbe rakoviny

Až do nedávnej doby, liečba rakoviny je založená na troch základných princípoch - chirurgia, ožarovanie nádoru žiarením a protirakovinových chemoterapia, kde cieľom je relatívne nešpecifický, až na niekoľko výnimiek, ničenie rýchlo sa deliacich nádorových buniek s toxickými látky.

Avšak, na začiatku XX storočia, vedci si uvedomil, že nádorové bunky - rovnaký cieľ imunita, baktérie a parazity, a objavili sa prvé pokusy na liečbu nádorov aktivácie imunitného systému. Avšak, myšlienka na imunitu proti rakovine v určitom okamihu odmietol. Objavy vykonané v laboratóriách Ellison a Honjo, radikálne zmenil tento pohľad, a liečba "Inhibítory kontrolných bodov", najmä protilátky proti PD-1 a PD-L1, je teraz v popredí medicíny.

"V klinickej onkológie je jednou z najväčších udalostí v histórii," - hovorí námestník generálneho riaditeľa National Research Center detskej hematológie, onkológie a imunológie pomenovaný Dima Rogachev Mihail Maschan. "Sme ešte len teraz začínajú využívať výhody, ktoré priniesol vývoj tohto typu liečby. Teraz je registrovaných päť (vlastne šesť. - Cca. Ed.), Táto skupina liekov, a rozvíjať existujú desiatky, ak nie stovky molekúl, ktoré využívajú tento princíp. "

Aký je rozdiel medzi týmito látkami od tradičných spôsobov liečby? Ako vyplýva z prvých výsledkov klinických štúdií u pacientov s agresívnou formou melanómu, prvá schválená terapia "inhibítor checkpoint" zvýšilNajdlhšia follow-up najväčšieho počtu pacientov s melanómom liečených Ipilimumab ukazuje niektoré prežijú až desať rokov prežitie a pol krát v porovnaní so štandardnou chemoterapiou. Okrem toho imunoterapia je priradený k pacientom v prípadoch, keď štandardné chemoterapia nepomohlo alebo choroby vrátili. Napríklad jedným z typov rakoviny, pre ktoré je liečba schválená pembrolizumab - metastatické rakoviny pľúc a recidivujúce nádorov hlavy a krku. Veľa pacientov s takými diagnózach chemoterapie nepomáha.

"Skutočnosť, že u pacientov s rozsiahlymi nádormi, najmä melanómu, je teraz ich kombinácie inhibítory kontrolného stanovišťa dlhodobé prežitie, tj. vlastne liek môže byť dosiahnutá v 30-40 percent prípady. V niektorých iných nádorov, tiež veľmi zlepšené výsledky, "- hovorí Michail Maschan. "To je začiatok cesty, ale vieme, že mnoho typov nádorov - a rakovinu pľúc a melanóm, a niektoré ďalšie, v ktorom terapia preukázali účinnosť, ale ešte viac - v ktorom ona len študoval, skúmal jej kombinácia s bežnými formami terapie. Počet ľudí, ktorí prežili desiatky tisíc meraných vďaka tejto terapie. "

nie je všeliekom

Bohužiaľ, aj napriek sľubné výsledky, je terapia "inhibítory kontrolného bodu" nepomôže všetkým. Napríklad, proteín PD-L1 vyjadrené rakovinových buniek, nie všetci ľudia, pretože imunoterapia namierené proti nej nebude fungovať, ak nie je žiadny proteín. Existujú dôkazy o tom, že tento typ liečby je najlepšia na pomoc pacientom, ktorí majú pre toho či onoho dôvodu zvýšila pravdepodobnosť mutácií v DNA, vrátane, pod vplyvom tabakového dymu alebo radiácie. Napríklad už spomenutá pembrolizumab odporúča ako terapia, ktoré nie sú prevádzkované alebo metastatických nádorov u pacientov s poškodenou DNA opravu. Jedná sa o prvú akciu v liečbe rakoviny, kedy sa odporúča liekTkanivo nezávislá rakovina liek dostane súhlas zrýchlený od regulátora amerického pre liečbu nádorov, len na základe prítomnosti určitých mutácií, bez ohľadu na typ nádoru.

"Rakovina - stovky, ak nie tisíce rôznych chorôb a každý svoje vlastné mechanizmy a molekulárnych dráh, ktoré pri práci, a nikto prísť s liekom, ktorý je účinný u všetkých typov rakoviny v celej pacienti. Ale tieto lieky pomoc u rôznych typov nádorov, pretože nepracujú na úrovni jednotlivých procesov v nádorovej bunke, a na úrovni imunitného systému, "- hovorí Maschan.

Okrem toho, liečba nie je bez vedľajších účinkov. Po prvé, to je autoimunitné reakcie, pretože lieky vyvolávajú aktiváciu imunitného systému, "despise psov s reťazcami", ako Michael Maschan. Liečba "inhibítory kontrolného bodu" môže viesť k zápalu rôznych orgánov. Okrem toho tieto lieky dobre fungovať u dospelých, ale nefungujú na deti. Konečne liečba doteraz veľmi, veľmi drahé.

"Táto revolúcia sa dotkla predovšetkým pre dospelých onkológie, tieto štúdie v detskej onkológii nie je revolúcia hotovo, pretože detské nádory biologicky konštruovaný odlišne, že imunitný systém je vidia veľmi zle, - vysvetľuje Maschan. - V Rusku, oficiálne schválený pre použitie troch drog v tejto vekovej skupine. Ale, bohužiaľ, cena jedného priebehu liečby je pomerne vysoká, že sa meria v desiatkach tisíc dolárov ročne. Avšak ruská biofarmaceutická spoločnosť pracuje na vývoji lokálnych verzií týchto liekov, a je pravdepodobné, že v blízkej budúcnosti budú objavovať na trhu za nižšie ceny. Myslím, že to možno očakávať v roku. - Two "

prečítať tiež

• 15 príznaky rakoviny, ktoré nemôžu byť ignorované ženy →
• 35 dôvodov, prečo sme viac šťastia ako naši rodičia →
• Liečebné procedúry, priechod, ktorý je nezabudnúť →